Guide des dernières révisions de la directive ICH E8(R1)

Essais cliniques : bonnes pratiques face à la variabilité

La conférence internationale sur l’harmonisation (ICH) en est aux dernières étapes de la publication d’une nouvelle ligne directrice relative à la conception des essais cliniques, la ligne directrice E8(R1), et prépare actuellement une version révisée du document portant sur la conduite des essais, la ligne directrice E6(R3). Ensemble, ces deux mises à jour décrivent les principes et pratiques convenus au niveau international qui favorisent l’acceptation réglementaire. Elles visent à encourager les promoteurs d’essais cliniques à développer une culture et des processus permettant d’obtenir des résultats de qualité reproductibles.

Nous présentons ici les principes clés énoncés dans le document E8(R1), adopté en mai 2019, et dans le document E6(R3), dont la publication est prévue fin 2022, en illustrant comment les promoteurs et les organismes de recherche sous contrat (CRO) peuvent se mettre en conformité.

Depuis plus de 20 ans, Aixial exerce ses activités dans le respect des normes les plus strictes en matière de recherche clinique.  Nos processus bien établis de gestion du changement nous permettent d’intégrer pleinement les avancées du secteur tout en conservant notre statut de prestataire de confiance. C’est pourquoi nous recommandons de procéder à un examen global des processus internes afin de s’assurer qu’ils sont proactifs dans leur approche et capables de s’adapter aux variations actuelles et futures des essais cliniques. Lorsqu’ils choisissent leurs partenaires CRO, les promoteurs doivent prendre le temps de comprendre l’approche de la CRO en matière de développement, de planification et de conduite des essais cliniques. Idéalement, la CRO s’engagera dans un cycle d’amélioration continue de la gestion de la qualité des études, comprenant des approches à la fois proactives et réactives en matière de traçabilité, de responsabilité et d’intégrité des données.  

Le fruit de nombreuses années de travail

Faisant l’objet de sa première révision depuis sa publication initiale en 1997, la norme ICH E8 couvre les principes de conception des essais cliniques relatifs à la population étudiée, aux méthodes de réduction des biais, aux groupes témoins, à l’intervention, aux variables de réponse et à l’analyse statistique. Le document conceptuel E8(R1) a été approuvé en novembre 2019, et la révision en est actuellement à l’étape 3. La section consacrée aux principes et l’annexe 1 sont en cours de finalisation, tandis que le calendrier d’élaboration de l’annexe 2 présente un léger décalage.

La norme ICH E6 a été publiée pour la première fois en 1996 et fait actuellement l’objet d’une révision en réponse à la mise à jour de la norme E8, le projet de document intitulé « Principes et objectifs généraux » a été publié en mars 2021. Compte tenu des interdépendances entre les guides E6 et E8, la mise en œuvre de l’ICH E6(R3) devrait intervenir après celle de l’E8(R1), et son adoption est prévue pour fin 2022. Cette mise à jour tient compte de la diversité des plans d’essai, des sources de données et des contextes d’essai dans les aspects suivants : conduite de l’étude, formation, respect du protocole, accès aux données et gestion de celles-ci, éligibilité et suivi des participants, sécurité des participants et de l’étude, gestion des comités, et rapports d’étude.  

Figure 1 : L’approbation et l’adoption des documents ICH E8(R1) et ICH E6(R2 et R3)

Une approche globale des recommandations en matière d’efficacité

Les lignes directrices de l’ICH sont destinées à être utilisées de manière globale, ce qui signifie que toute mise à jour aura également des répercussions sur les autres documents d’orientation et devra y être prise en compte. Par exemple, la ligne directrice ICH E8 traite des éléments de conception d’une étude, et la ligne directrice ICH E6, qui porte sur la conduite de l’étude, s’appuie sur celle-ci en précisant que les objectifs, le type d’étude et les sources de données doivent être définis avant le début de l’étude.

La norme ICH E6(R3) offrira une plus grande souplesse dans les pratiques d’étude et tiendra compte de la diversité croissante des protocoles d’essais cliniques. Outre l’intégration des modifications apportées à la norme E8, cette mise à jour précisera également qu’il peut exister diverses approches permettant de se conformer aux principes des bonnes pratiques cliniques (BPC). Les annexes aborderont les principes spécifiques aux essais interventionnels et non interventionnels.  

Figure 2 : Thèmes abordés dans les documents ICH E8(R1) et ICH E6(R3)

ICH E8(R1) : une approche moderne de la qualité

La modernisation de la norme ICH E8 vise à prendre en compte un éventail plus large de protocoles d’essais cliniques et de sources de données, ainsi qu’à souligner que les essais cliniques doivent intégrer les principes de la « qualité par la conception » (QbD). La QbD repose sur une gestion proactive de la qualité et sur l’idée que les essais doivent être adaptés à leur objectif.

Le QbD est une approche proactive, et non une approche rétrospective reposant sur la vérification rétrospective des documents, la surveillance, l’audit ou l’inspection. Dans un environnement d’étude réactif, la gestion des données peut par exemple révéler que, dans le cadre d’une première étude chez l’homme, il existe un besoin urgent de données destinées au comité d’évaluation de la sécurité qui n’ont pas été saisies, et que les données saisies n’ont pas été validées. Cette découverte tardive pourrait avoir un impact négatif sur la capacité du promoteur à détecter des signaux de sécurité importants et à respecter ses délais de publication. Dans un environnement proactif, les protocoles et les plans de projet précisent clairement le recours aux comités d’évaluation de la sécurité ainsi que les dispositions prévues à cet égard.   Des systèmes sont en place pour comparer, en temps réel, les prévisions de disponibilité des données à la réalité, de manière à réduire le risque de besoins en données non pris en compte ou imprévus. Dans une culture encore plus proactive, telle que celle qu’Aixial cultive, le CRO s’entretient avec les sites pour comprendre leurs capacités, et les algorithmes d’analyse des données sont configurés en conséquence. De plus, à un niveau supérieur, les sites sont tenus, en vertu de leurs contrats, de saisir les données dans un délai précis.

La nouvelle réglementation ICH E8(R1) définit les éléments constitutifs d’un essai adapté à l’objectif visé et précise que :

• La protection des participants aux essais cliniques relève de la responsabilité conjointe des investigateurs, des promoteurs et des comités d’éthique institutionnels (IRB) / comités d’éthique indépendants (IEC).
• L’étude doit découler d’objectifs principaux clairs et explicites.
• Avant de mener une étude, il convient de disposer d’informations suffisantes pour s’assurer qu’un médicament présente un niveau de sécurité acceptable pour l’étude prévue chez l’homme.
• Les études cliniques doivent être conçues, menées, analysées et présentées conformément à des principes scientifiques rigoureux.  Les résultats des études antérieures devraient servir de base à la conception des études ultérieures : telle est la logique fondamentale qui sous-tend la conduite d’études en série.
• La consultation des patients et/ou des associations de patients lors de la conception, de la planification et de la conduite des études cliniques permet de s’assurer que tous les points de vue sont pris en compte et que les protocoles d’essais sont mieux adaptés aux besoins des patients.
• Le QbD commence par l’identification des facteurs critiques pour la qualité. Ces facteurs vont au-delà des indicateurs clés de performance (KPI) et des limites de tolérance de qualité ; ils sont définis comme ceux qui ont une incidence sur la sécurité des participants, qui affectent l’interprétabilité et la fiabilité des données, ou qui compromettent la fiabilité ou l’éthique de la prise de décision.
• Les promoteurs doivent identifier tous les risques susceptibles de menacer les facteurs essentiels à la qualité de l’essai et évaluer leur impact potentiel. Des processus de contrôle doivent être mis en place afin soit d’atténuer, soit d’accepter les risques qui surviennent lorsque l’intégrité des facteurs essentiels à la qualité est menacée.
• La stratégie de développement devra être adaptée si nécessaire, en fonction des nouvelles données disponibles. Par exemple, les résultats d’une étude de confirmation pourraient suggérer la nécessité de mener des études pharmacologiques supplémentaires chez l’homme.
• Une implication précoce des patients et des centres d’étude est essentielle pour garantir une approche centrée sur le patient dans les plans de développement.

L’annexe 1 de la norme ICH E8(R1) recommande que les études soient classées en fonction de leur objectif, plutôt qu’en fonction de leur phase.

La qualité par la conception : un exemple concret

En 2018, Aixial a entamé une collaboration avec une société de biotechnologie qui développait une thérapie génique complexe radiomarquée destinée au traitement d’une maladie rare, dans le but de la commercialiser dans plusieurs régions. La société promoteuse avait investi massivement dans ce programme afin de déterminer la sécurité du médicament expérimental (IMP) et approchait de la fin de la phase préclinique.

Aixial a collaboré avec le promoteur pour concevoir l’étude et rédiger le protocole. Compte tenu de la complexité des maladies rares et des nuances propres aux normes de soins régionales, il était important d’intégrer les retours d’expérience recueillis auprès des médecins, des leaders d’opinion clés, des patients et des associations de défense des droits des patients avant de soumettre le protocole aux autorités réglementaires régionales et locales. Les retours de ces parties prenantes ont été intégrés dans la conception de l’étude, tout en tenant compte des patients et des implications pour la mise en œuvre de l’étude.   Compte tenu de la nature de la maladie et du type de produit, la phase de collecte d’informations a effectivement allongé les délais habituels d’élaboration du protocole. Toutefois, cette diligence raisonnable et cette compréhension du point de vue des patients ont permis au promoteur de conserver une vision réaliste de la conception de l’étude, alors que le traitement passait du laboratoire à la pratique clinique. La rigueur de la conception a facilité les autorisations des comités ainsi que la mise en œuvre de cet essai complexe au sein des différents services concernés.

Cette étude en est désormais à la phase de recrutement, avec un protocole solide et mûrement réfléchi, à la fois rigoureux et adapté aux centres participants et aux patients, de manière à garantir les meilleurs résultats possibles et à atteindre les objectifs de l’étude.  

Pratiques d’Aixial pour la mise en œuvre de ces lignes directrices

Lorsqu’elle accompagne ses clients dans l’élaboration ou la mise en œuvre de leur plan d’essai clinique, Aixial adopte une approche transversale. Notre objectif lors de la conception d’un essai clinique est de trouver un équilibre entre les risques acceptables, les aspects pratiques et la responsabilité financière. Notre système de gestion de la qualité basé sur les risques (RBQM) et nos procédures opérationnelles standard (SOP) relatives à la planification des opérations d’essai clinique définissent le cadre de ces compromis.

Le texte relatif à ces processus n’a pas de caractère normatif, car chaque essai est unique et exige que les membres de l’équipe s’appuient sur leur expérience et sur une compréhension globale des directives de l’ICH et des recommandations réglementaires pour analyser les données et prendre les mesures qui s’imposent. Il n’est pas rare que nos stratèges se réunissent autour d’une table de conférence virtuelle pour élaborer la conception d’un programme ou un plan de projet, tout en procédant à des recoupements et en gérant les risques selon leurs perspectives fonctionnelles respectives.

Le tableau 1 présente, dans les grandes lignes, un petit échantillon des points fréquemment abordés lors de ces sessions et indique en quoi ils s’inscrivent dans le cadre des lignes directrices de planification ICH E8(R1) et des lignes directrices de conduite ICH E6(R3).

Tableau 1 : Éléments à prendre en compte pour garantir des stratégies d’essai globales

Prochaines étapes recommandées pour les promoteurs

Il est utile de reconnaître que la mise en conformité totale avec les derniers documents d’orientation de l’ICH, ainsi qu’avec ceux qui seront bientôt publiés, constitue nécessairement un parcours, un parcours que les organisations suivent à leur propre rythme. Le modèle de maturité présenté à la figure 3 décrit les étapes que les entreprises franchissent à mesure qu’elles passent de la non-conformité (niveau 1) à la conformité à la norme E2 (niveau 2), puis à la conformité à la norme E8(R1) (niveau 3). Lorsqu’elles atteignent le niveau 4, les entreprises sont passées du simple respect des normes minimales à l’adoption active des principes et des meilleures pratiques qui garantissent la qualité. Elles sont alors en mesure d’optimiser ces processus au niveau 5.

Chez Aixial, notre état de préparation aux normes E6(R2) et E8(R1) correspond au niveau 4. Notre automatisation de niveau 5 fait actuellement l’objet d’un développement actif mené conjointement par nos équipes technologie, opérations et risques, et des processus centralisés provisoires ont été mis en place. La flexibilité étant au cœur de notre philosophie, nous sommes en mesure de réduire au minimum les mises à jour de processus prévues dans le cadre de la version E6(R3).

Figure 3 : Modèle de maturité pour l’adoption des normes ICH E8(R1) et ICH E6(R3)

Alors que les promoteurs s’engagent dans cette démarche dans le but d’atteindre un niveau de maturité accru en matière de conformité, nous leur recommandons de :

1. Évaluez systématiquement les processus internes afin de garantir la mise en œuvre complète de la norme E6(R2). Une fois l’analyse des écarts réalisée, définissez les mesures nécessaires, les responsables des actions et les délais requis pour la mise en œuvre et l’application complètes de la norme E6(R3). L’approche précise dépend de chaque cas particulier, et certaines entreprises peuvent être suffisamment avancées dans l’adoption de la norme E6(R2) pour pouvoir facilement intégrer la norme E6(R3) dans leurs documents de processus définitifs.
   
   
2. Évaluez les CRO notamment sur la base de leurs processus liés à la norme E8(R1) et de leur adoption de la norme E6(R2), car cela permettra de déterminer dans quelle mesure elles sont prêtes à s’adapter à la norme E6(R3). Les promoteurs doivent s’informer sur des points tels que :
   • Si l’organisme de recherche (CRO) n’a pas pleinement adopté les normes E6(R3) et E8(R1), quels sont les risques associés pour ses performances ?
   • Comment l’organisme de recherche contractuel (CRO) garantira-t-il un contrôle périodique de la qualité des projets, de la planification à la réalisation des essais cliniques ?
   • Comment et où ces évaluations sont-elles menées ?
   • Dans quelle mesure le promoteur aurait-il accès aux résultats de ces évaluations de la qualité ?
   • Le CRO serait-il disposé à conclure un accord de partage des risques afin de garantir que l’adoption de son processus n’aura pas d’impact négatif sur l’essai ?

La publication des documents ICH E8(R1) et E6(R3) marque une étape importante dans nos efforts collectifs visant à garantir des résultats de qualité dans le cadre des essais cliniques. La mise en conformité avec les normes internationales est un processus, d’autant plus que les recommandations évoluent, qui exige de la souplesse, de la prévoyance et de la détermination. Les avantages liés à l’adoption d’une approche logique, centrée sur le patient et axée sur la qualité pour la planification et la conduite des essais cliniques, telle que décrite dans les nouvelles lignes directrices, profitent aussi bien aux promoteurs et aux CRO qu’aux sites et aux patients. Aixial a réalisé des investissements à tous les niveaux afin d’atteindre la conformité aux normes E8(R1) et E6(R3), et nous nous engageons à aider nos promoteurs à tirer pleinement parti des avantages liés au respect de ces lignes directrices.