Comprendre l’hyperglycémie dans la cardiomyopathie diabétique

Les maladies complexes résultent d’interactions dynamiques entre de nombreux mécanismes biologiques, notamment la signalisation moléculaire, le métabolisme, l’inflammation, les réponses au stress cellulaire, la régulation épigénétique et les dysfonctionnements tissulaires. Leur évolution ne peut généralement pas être expliquée par une seule voie biologique, mais plutôt par la dérégulation progressive de multiples mécanismes interconnectés, qui peuvent varier d’un patient à l’autre.

Dans ce contexte, la biologie des systèmes et la modélisation computationnelle offrent un cadre puissant pour structurer les connaissances biologiques, formaliser les mécanismes de la maladie et générer des hypothèses scientifiques testables. En transformant les données issues de la littérature scientifique et des analyses omiques en modèles mécanistiques exploitables, ces approches permettent d’explorer l’évolution des maladies, d’identifier des mécanismes biologiques clés et d’évaluer virtuellement différentes stratégies thérapeutiques.

Date : 6 juillet 2026

L’équipe Innovation d’Aixial développe actuellement un cadre de modélisation mécanistique dédié aux maladies complexes et multifactorielles. Plusieurs modèles sont en cours de développement pour différentes pathologies. Le présent projet s’intéresse à la cardiomyopathie diabétique, utilisée comme cas d’étude afin d’illustrer comment les approches fondées sur les connaissances scientifiques et les données peuvent être combinées pour construire des modèles dynamiques de maladie et évaluer de potentielles options thérapeutiques.

Le plus vaste réseau statique et modèle dynamique multivalué de la cardiomyopathie diabétique

La cardiomyopathie diabétique (DbCM) est une complication du diabète de plus en plus reconnue, qui contribue au développement de dysfonctionnements cardiaques et d’insuffisance cardiaque. Sa physiopathologie repose sur des interactions complexes entre des mécanismes métaboliques, inflammatoires, moléculaires et cellulaires, rendant l’identification de cibles thérapeutiques particulièrement difficile.
Afin de mieux appréhender cette complexité, nous avons développé une affiche de modélisation intégrant les connaissances biologiques actuelles et les données génomiques dans un modèle mécanistique complet de la cardiomyopathie diabétique. Nous avons tout d’abord construit une base de connaissances à grande échelle, conforme au standard SBGN et fondée sur les données de la littérature scientifique. Celle-ci décrit les mécanismes moléculaires impliqués dans la progression de la maladie et comprend 480 composants biologiques et 430 réactions. Cette représentation statique a ensuite été convertie en un modèle dynamique multivalué constitué de 381 nœuds et 541 interactions, permettant de simuler des processus pathologiques complexes associés à la cardiomyopathie diabétique.

Ce modèle a été conçu pour reproduire les principaux phénomènes pathologiques observés dans les cardiomyocytes exposés au diabète et pour simuler les effets d’une hyperglycémie progressive sur les différents phénotypes associés à la maladie. Il constitue un environnement virtuel permettant d’explorer les mécanismes impliqués dans la progression de la pathologie et d’évaluer l’impact potentiel d’interventions thérapeutiques, qu’elles soient pharmacologiques ou fondées sur l’utilisation de microARN.
Les simulations réalisées in silico montrent que la metformine, utilisée seule, exerce un effet limité sur plusieurs manifestations pathologiques en aval. En revanche, l’association de la metformine à des interventions basées sur les microARN semble permettre une réduction plus importante de plusieurs altérations caractéristiques de la cardiomyopathie diabétique. Selon le modèle, cette approche combinée pourrait notamment atténuer plusieurs mécanismes impliqués dans la progression de la maladie, tels que l’inflammation, le dysfonctionnement mitochondrial, l’hypertrophie myocardique, la fibrose cardiaque, les atteintes microvasculaires et le phénotype global de cardiomyopathie diabétique.

Dans son ensemble, ce travail fournit une représentation systémique de la cardiomyopathie diabétique et pose les bases d’une évaluation mécanique des stratégies thérapeutiques par modélisation informatique. Au-delà de cette pathologie spécifique, il illustre le potentiel des plateformes de modélisation réutilisables pour mieux comprendre les maladies complexes caractérisées par des mécanismes multifactoriels et multi-échelles.

Focus sur le poster scientifique

Ce modèle constitue une application concrète d’une stratégie plus large menée par notre équipe, visant à construire progressivement un portefeuille de modèles mécaniques dédiés à différentes pathologies. Plusieurs modèles sont actuellement en développement dans le but de créer des cadres d’analyse réutilisables, évolutifs et biologiquement interprétables, pouvant être adaptés à divers domaines thérapeutiques, enrichis par des données issues des patients et utilisés pour étudier l’évolution des maladies, la réponse aux traitements ou encore l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.

Les prochaines étapes consisteront à étendre cette approche de modélisation à d’autres complications du diabète, avec l’objectif de constituer progressivement une bibliothèque de modèles mécaniques couvrant les principaux processus pathologiques liés à cette maladie. Ces modèles seront enrichis par des données cliniques, omiques et épidémiologiques afin de soutenir la génération d’hypothèses thérapeutiques, le repositionnement de médicaments, la priorisation de cibles et le développement d’approches de médecine de précision appliquées aux maladies complexes.